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  1. 良好的科学文摘》

  2. 2022年7月26日

推动毒理学检测的新范式

鉴定报告;收集和注释;系统的评价

内科医生委员会的新研究为提高准确的非动物毒理学检测方法提供了一条前进的道路。

医师委员会的研究人员一直在努力支持非动物试验方法的发展,以研究严重的职业危害。虽然传统的动物毒理学实验范式是在20世纪初发展起来的,但科学家们现在开始认识到动物实验的许多局限性,并开始接受毒理学领域内的其他观点和方法。无论是好是坏(我们认为是坏),动物试验方法长期以来一直被用来近似人类健康危害,但对于化学呼吸道过敏,动物方法甚至无法开始近似发生在人类身上的生理过程。科学对毒理学“终点”范式的过度依赖,使我们无法充分保护工人免受一种在许多行业中普遍存在的主要职业危害,如木工、粘合剂和涂料以及化妆品染料。

由于实验动物和人的呼吸道和免疫系统存在复杂的物种差异,传统毒理学家无法在实验动物中观察到这一终点。原因之一是化学物质与呼吸道的不同部分相互作用取决于吸入的物理性质——大鼠和小鼠,以及豚鼠和兔子,有着截然不同的呼吸道,其中气流主要是水平的,而人类的呼吸主要依赖垂直气流。这导致化学物质在动物呼吸道的完全不同部位积累。呼吸系统过敏的情况因化学过敏反应中涉及的无数人类特异性免疫过程而进一步复杂化。

幸运的是,下一代毒理学家正在以不同的方式看待化学危害,并与临床医生和化学家合作,了解危险化学物质如何在人体中起作用,导致过敏等不良后果,也被称为致敏。几年前,一个医师委员会概述了化学呼吸致敏的不良结果途径(AOP)中的步骤,作为建立我们已经知道的和尚未了解的测试方法的第一步。

我们需要开发可靠的测试方法,以便准确地确定哪些化学品需要额外的保护,如个人防护设备和工人和消费者的环境暴露限制。但是,在我们能够回答测试方法是否能识别呼吸敏化剂之前,我们必须对化学敏化剂的确定参考集有高度的置信度。这是一个第22条军规:我们不能知道什么方法有效,因为我们对参考集没有高度的置信度,我们不能在开发中使用任何方法来定义参考集,因为它们没有被评估。而且,尽管由于临床试验,人们对皮肤增敏剂有了更好的了解,但呼吸道增敏剂的毒性太大,无法在志愿者身上进行试验。

幸运的是,在医师委员会,当涉及到建立和推进与人类相关的方法时,我们总是准备好迎接挑战,所以我们组织了一个不同的专家团队,包括每个人,从计算化学家,化学生物学家,病理生理学家,到呼吸治疗师,一起工作,建立一个化学品的参考清单,显示导致人类呼吸过敏的化学物质。通过这次合作,这正是我们所做的。

根据化学结构,我们从一份被怀疑具有呼吸敏化潜力的化学物质清单中工作,而不是通过实验室测试“筛选”每一种化学物质,我们从文献中挖掘人类健康临床数据的黄金标准。虽然我们不会主动在人身上测试呼吸道致敏剂,但在职业健康和毒理学的许多领域,监测工作场所中活性化学品的环境暴露一直是一种必不可少的方法。当病人出现化学呼吸敏化症状时,这些事件有时会作为病例报告发表在职业健康文献中。这些报告还包括接触史,以及吸入和过敏测试的数据。

通过勤奋地分类和阅读我们能找到的每种化学物质的所有病例报告,并通过AOP关注我们对呼吸敏化的了解,我们能够确定28种不同的化学物质,它们已被记录为导致人类呼吸敏化的原因。现在我们可以继续计算许多不同的计算和在体外试验方法正在开发中,并通过基于临床数据驱动的化学参考集验证的第一个试验方法,开辟了保护人类健康的道路。医生委员会将继续与测试方法开发人员和监管机构合作,建立一种测试策略,以确定仅基于非动物测试方法的额外化学呼吸敏化剂,但目前,我们有一个巨大的开端。

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